CFDA近日发布的<原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法(征求意见稿)>(下称<意见稿>),进一步明确了对原辅包不进行单独审评审批的制度。


药品注册改革深化


此前,主管部门曾做出过对药用辅料、药包材不再实施注册管理而实施备案制或关联审评审批的决定,本次意见稿再次对药用辅料、药包材管理进行调整,并将原料药纳入改革范围。究其原因包括:药品注册法律制度尚未完善充分,原料药、药包材为<药品管理法>规定实施注册管理项目,药用辅料则为国务院列入行政审批保留项目,改变原辅包管理方式,需要修改相应的法律规定或得到有效授权。同时原辅包不单独进行审评审批,还涉及食药监管系统内部和上下管理职能职责的变化,以及药品制剂生产者和原辅包生产经营商之间的法律关系调整。


“两办”<关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见>提出,各地区各有关部门要坚持运用法治思维和法治方式推进改革,不断完善相关法律法规和制度体系,改革措施涉及法律修改或需要取得相应授权的,按程序提请修改法律或由立法机关授权后实施。“两办”意见已进一步明确药品、医械审评审批改革的法制要求。例如,<药品管理法>将使用未经批准生产的原料药生产制剂的列为假药,使用未经批准生产的药包材生产药品的列为劣药,原料药、药用辅料生产企业是否仍然实施<药品生产许可证>管理等,均需修改<药品管理法>相关条款或加以明确。


对相关方提出新要求


<意见稿>对原辅包生产者、药品上市许可持有人提出了新的要求。原辅包不单独进行审评审批不等于不审评审批,而是一改之前原辅包的“一批制”为“逐一共同审评审批制”,通过共同审评审批,将原辅包与具体药品注册申请人和品种联系进行审评审批,不再发给原辅包生产者批准文号或注册证。即使是同一制剂品种,可能因注册申请人工艺或工艺参数的不同,触发共同审评审批程序,原辅包生产者备案资料可能成为影响注册是否成功的直接因素。




推进原辅包质量标准多样化


例如,<意见稿>提出对于相同辅料,密度、晶型、粒径、粘度等质控要求不同的,以及包衣辅料等口服固体制剂使用的预混辅料,将在同一登记号下按品种规格分类并编号,给药途径、生产工艺不同,晶型、粒径等质控要求不同的原料药,登记号亦不同,有利于药品上市许可持有人据此研究和形成产品特点。


按此趋势,<意见稿>施行前已获准在上市制剂中使用的原辅包生产企业仍然应当去登记。可以预见,原料药数据库、药用辅料数据库、药包材数据库的内容十分丰富,如何选择原辅包,需要专业知识的储备。


明确原辅包生产者与药品上市许可持有人之间的法律关系


原辅包生产者与药品上市许可持有人的买卖合同中,特定的告知义务成为强制性规定_即药品上市许可持有人发现制剂存在与原辅包相关质量问题的,应当及时告知原辅包企业。原辅包企业发现产品存在质量问题的,应当及时告知药品上市许可持有人。对原辅包质量的理解,必须突破“质量标准”成为唯一质量约定的惯例,转变成以“质量问题”为中心的告知和风险管理。


要做到风险最小化,就得尽可能地告知对方与质量问题的相关事宜,告知对方的信息越多,自己的风险会越小,对方责任就越大。


<意见稿>还设立了双报告机制,即药品上市许可持有人、原辅包企业对发生的问题应当采取相应的处理措施,必要时应当召回上市制剂并报告省级食药监管部门。原辅包企业发现药品上市许可持有人存在弄虚作假等行为的,应当报告省级食药监管部门。监管防线的设立,一是以登记和审评审批信息作为监管依据,建立原辅包企业信用档案,并公开对原辅包企业的检查、抽验情况。二是对原辅包企业监管实现常态化,包括对原辅包企业开展日常检查,或根据在药品上市许可持有人监督检查中发现的问题,对原辅包企业一并进行现场检查。制剂出现质量问题的,依法追究药品上市许可持有人责任,原辅包企业也存在违法行为的,依法处理。凡因违法违规使用原辅包引发的药品质量问题,药品上市许可持有人应当承担全部责任。原辅包登记资料存在真实性问题的,食药监管部门终止对该制剂及其使用的原辅包的审评审批,并终止该原辅包在上市制剂中的使用,存在违法行为的,依法处理。


<意见稿>体现了过错责任的规则原则,即受处罚者必须存在违法违规行为,或者表述为主观上存在故意或客观上存在过失。




需要进一步明确的方面


药品上市许可持有人所使用的原辅包可能存在一些特殊情况,如何实现共同审评审批有待进一步明确。


对原料药实行注册管理时,一些原料药可能无批准文号,有批准文号的原料药不到1800种,实际生产制剂所使用的原料药品种数量不止这个数量。一些有批准文号的原料药不一定是持有批准文号者生产的。例如早些年受到<反垄断法>处罚的苯酚一案中,生产者如专为生产苯酚建一个GMP车间,按成本核算其价格并不高,药用苯酚含量与分析纯苯酚含量无差异,但药用苯酚价格远高于分析纯苯酚,药用苯酚价格高的原因在于以批准文号优势形成市场垄断。还有一种可能是购进分析纯的苯酚进行分装。


类似情况在辅料、药包材行业中也存在。如无机酸、无机盐、无机碱等,只可能是大型化工企业所能生产,原持有批准文号的辅料企业多数可能为分装,药包材生产企业购进原料后多数情况下是进行成型、印制等加工,改变内在质量的可能性较小。此类由药品上市许可持有人直接对质量负责是否成为一种选择,有待在制度实施中进一步探讨。


(本文作者系江西中医药大学药事管理学教授)